BPCO - FUTURA -
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C’era una volta... la Bronchite cronica. Con il passare degli anni questa malattia è stata meglio studiata e inquadrata nella sua complessità. Ciò che spesse volte si diagnosticava come “bronchite cronica” celava una insidia maggiore, una diffusa patologia ostruttiva che interessa sia le grandi vie respiratorie (i bronchi), sia i polmoni in profondità. Il suo nome è sintetizzato da una sigla: BPCO, ovvero “Bronco-Pneumopatia Cronica Ostruttiva”.
Secondo le previsioni fatte dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) entro il 2020 la BPCO diventerà la terza causa di morte nel mondo, e nel 2030 secondo i dati riportati nell’EFA Book on Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Europe Sharing and Caring, sarà la quinta causa in termini di disabilità e qualità di vita.
Nonostante i progressi scientifici compiuti nel corso degli ultimi anni, il paradosso è che la BPCO continua ad essere ancora oggi una malattia poco visibile, sottovalutata dal medico, dal paziente stesso e dall’opinione pubblica.
Le previsioni per il futuro sono per un graduale incremento della prevalenza e della mortalità dovuto alla persistenza dell’abitudine al fumo, in particolare nelle donne, all’innalzamento dell’età media della popolazione e all’incremento dell’inquinamento ambientale. Informazione e prevenzione dei fattori di rischio, diagnosi precoce e trattamento corrispondente alle più recenti acquisizioni scientifiche, educazione del paziente e della famiglia, riabilitazione e continuità dell’assistenza sociale e sanitaria sono oggi i cardini per contrastare le conseguenze della malattia in termini di sopravvivenza, di qualità della vita e di costi socio-economici.
Per molti anni vi è stato un ampio dibattito sulla definizione delle sindromi associate ad una limitazione cronica del flusso delle vie aeree, che includono la bronchite cronica, l'enfisema, la broncopneumopatia cronica ostruttiva ed, eventualmente, l'asma bronchiale. 
In base alle attuali conoscenze, la broncopneumopatia cronica ostruttiva prevede una definizione di tipo funzionale, e cioè è definita come quadro nosologico caratterizzato dalla progressiva limitazione del flusso aereo, non completamente reversibile. Tale riduzione del flusso è di solito progressiva ed associata ad una risposta infiammatoria polmonare in seguito all’inalazione di particelle o gas nocivi. La causa principale della broncopneumopatia cronica ostruttiva è il fumo di sigaretta ed il fumo di qualsiasi natura esso sia. Altre cause riconosciute di broncopneumopatia cronica ostruttiva, che tuttavia hanno un impatto minore, soprattutto nel mondo occidentale, sono l'esposizione professionale a sostanze irritanti, o l'esposizione ad irritanti in ambito domestico, derivanti dal riscaldamento o dalla cottura degli alimenti.
Da un punto di vista clinico, la broncopneumopatia cronica ostruttiva comporta la variabile coesistere di bronchite cronica ed enfisema polmonare, che presentano gli stessi fattori di rischio per broncopneumopatia cronica ostruttiva, in particolare l'abitudine al fumo di sigaretta, e, talora, la coesistenza di asma bronchiale. La bronchite cronica rappresenta una sindrome clinica caratterizzata e definita dalla presenza di tosse quotidiana produttiva, per almeno tre mesi all'anno, da almeno due anni consecutivi, quando non sia attribuibile ad altre cause polmonari o cardiache. E’ importante ricordare che la tosse e l'espettorazione possono precedere la comparsa della riduzione del flusso aereo espiratorio. Al contrario in alcuni pazienti si ha la comparsa di un'importante riduzione del flusso aereo espiratorio senza che essa sia preceduta da tosse cronica e da espettorazione. L'enfisema polmonare, spesso presente nei pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva, come rilevato dalle indagini con tomografia assiale computerizzata ad alta risoluzione, è definito in termini anatomici. Esso consiste in una dilatazione permanente degli spazi aerei distali ai bronchioli terminali, con distruzione dei setti alveolari, in assenza di una chiara fibrosi.
Tosse cronica con catarro Fiato corto Sibili espiratori Senso di costrizione al torace
L'asma bronchiale, definito dalla presenza di episodi ricorrenti di respiro sibilante, dispnea, senso di costrizione toracica e/o tosse e documentata ostruzione reversibile delle vie aeree, che pur può presentare, in una minoranza dei casi, lo sviluppo di un'ostruzione irreversibile come avviene nella broncopneumopatia cronica ostruttiva, secondo le linee guida GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) non deve essere incluso nel quadro nosologico della broncopneumopatia cronica ostruttiva. Infatti, l'asma bronchiale e la broncopneumopatia cronica ostruttiva sono due diverse sindromi respiratorie, caratterizzate da due differenti processi infiammatori delle vie aeree, che possono condividere la stessa alterazione funzionale. L'ostruzione delle vie aeree. Tuttavia, mentre nell’asma l’ostruzione delle vie aeree è, nella maggior parte dei casi, solitamente reversibile spontaneamente o dopo trattamento farmacologico, nella broncopneumopatia cronica ostruttiva, per definizione, l'ostruzione è sempre irreversibile, o solo parzialmente reversibile. Clinicamente, l'asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva si differenziano, nella maggior parte dei casi, per l'andamento della sintomatologia. Nell'asma i sintomi, quali dispnea, respiro sibilante, senso di costrizione toracica e tosse compaiono con andamento di tipo accessuale, e crisi, con successiva risoluzione, mentre nella broncopneumopatia cronica ostruttiva i tipici sintomi, quali dispnea e tosse produttiva sono cronici e, pertanto, sempre presenti seppur con possibili e, a volte, frequenti peggioramenti, definiti riacutizzazioni di broncopneumopatia cronica ostruttiva. E' noto dalla letteratura internazionale che sia l'asma bronchiale che la broncopneumopatia cronica ostruttiva (causata dal fumo di sigaretta) vanno incontro ad un progressivo peggioramento della funzionalità respiratoria, anche se marcatamente più pronunciato nella broncopneumopatia cronica ostruttiva. E' pertanto possibile, anche se non frequente, valutare pazienti con anamnesi positiva per asma bronchiale, ma con un quadro funzionale tipico della broncopneumopatia cronica ostruttiva, cioè con un'ostruzione che è diventata non reversibile (ostruzione fissa) delle vie aeree. In questi casi si può continuare a definire tali pazienti come asmatici o come affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva? Si tratta di un quesito importante, in particolare riguardo alla prognosi ed al trattamento farmacologico. Esistono scarsi dati in letteratura sulle caratteristiche funzionali e biologiche di pazienti con asma che hanno sviluppato un'ostruzione fissa delle vie aeree di pari entità ai pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva da fumo di sigaretta. Recentemente è stata selezionata e caratterizzata una casistica di pazienti con tali caratteristiche, allo scopo di rispondere al quesito se l'asma bronchiale che sviluppa ostruzione fissa è ancora asma bronchiale o diventa broncopneumopatia cronica ostruttiva. Se c'è storia di asma la prognosi è buona, così come buona è la risposta alla terapia con broncodilatatori e cortisonici, e si possono quindi correre i rischi derivanti dall'uso dei cortisonici. Viceversa, se l'ostruzione fissa è causata dal fumo il paziente trae massimo beneficio dai broncodilatatori e solo in pochi casi è opportuno aggiungere i cortisonici con i rischi ad essi associati. E' quindi importante identificare i pazienti con ostruzione fissa causata da asma e trattarli di conseguenza. Le linee guida GOLD si differenziano dalle precedenti linee guida inglesi e statunitensi nella distinzione fra asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva, e tengono conto delle significative differenze di basi fisiopatologiche, epidemiologia, storia naturale e risposta terapeutica, in particolare agli steroidi, di asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva. La definizione di broncopneumopatia cronica ostruttiva implica un'importante restrizione di campo, in quanto restringe al termine di broncopneumopatia cronica ostruttiva l'ostruzione bronchiale indotta da tossici, ed in particolare il fumo, escludendo tutte le altre forme di ostruzione bronchiale poco reversibile dovute ad esempio a fibrosi cistica, bronchiectasie, esiti di tubercolosi, e in particolare all'asma che viene esclusa dalla definizione, come sopra precisato. Questo non esclude, tuttavia, che l'asma possa coesistere con la broncopneumopatia cronica ostruttiva, e manifestare le cosiddette forme miste, con combinazione variabile dei fattori di rischio per ostruzione delle vie aeree. Predisposizione asmatica ed esposizione al fumo di sigaretta. La definizione di broncopneumopatia cronica ostruttiva è una definizione operativa funzionale molto pratica, che si basa pertanto sull'esame funzionale. Si pone diagnosi di broncopneumopatia cronica ostruttiva quando alla spirometria si evidenzia una riduzione dell'indice di Tiffeneau (rapporto tra volume espiratorio massimo al primo secondo o VEMS e capacità vitale forzata o CVF) inferiore al 70%, anche dopo test di broncodilatazione. 
La complessità della broncopneumopatia cronica ostruttiva deriva dal fatto che comporta un coinvolgimento di alterazioni strutturali (infiammazione cronica e remodeling) sia delle vie aeree (centrali e periferiche) che del parenchima polmonare. Pertanto, i sintomi, le alterazioni funzionali e le complicanze della broncopneumopatia cronica ostruttiva possono trovare una spiegazione nell'infiammazione a livello polmonare e nelle conseguenti alterazioni morfo-funzionali. La riduzione cronica del flusso aereo espiratorio caratteristica della broncopneumopatia cronica ostruttiva è in parte causata dalle alterazioni a carico delle piccole vie aeree (bronchiolite ostruttiva) ed in parte dalla distruzione parenchimale (enfisema). Il contributo di ciascuna di queste due componenti varia da un individuo ad un altro. L'infiammazione cronica causa il "rimodellamento" e l'ostruzione delle piccole vie aeree. La distruzione del parenchima polmonare, determinata anche dai processi infiammatori, porta alla perdita degli "attacchi alveolari" alle piccole vie aeree e alla riduzione del ritorno elastico polmonare, che a sua volta mantiene le vie aeree beanti durante la fase espiratoria. L'inalazione di inquinanti e fumo di sigaretta causano infiammazione bronchiale e polmonare. In alcuni soggetti, tale infiammazione può indurre broncopneumopatia cronica ostruttiva, in particolare nei casi nei quali normali meccanismi protettivi o di riparazione vengono sopraffatti o sono carenti (ad es., carenza di a1-antitripsina). La broncopneumopatia cronica ostruttiva non si manifesta solo con i sintomi respiratori cronici, ma anche con episodi di riacutizzazione degli stessi, che si associano ad un peggioramento dell'infiammazione delle vie aeree e dei polmoni. Pur se i numerosi dati esistenti fanno ritenere che l'infiammazione svolga un ruolo importante sia nella broncopneumopatia cronica ostruttiva che nell'asma, va ribadito che il tipo di flogosi che si osserva in queste due patologie ha caratteristiche notevolmente diverse. Le alterazioni anatomo-patologiche caratteristiche della broncopneumopatia cronica ostruttiva sono presenti nelle vie aeree centrali, periferiche, nel parenchima e nei vasi polmonari. Le vie aeree periferiche rappresentano la regione che contribuisce maggiormente all'ostruzione delle vie aeree nella broncopneumopatia cronica ostruttiva. Le alterazioni strutturali della parete bronchiale costituiscono la causa più importante di aumento delle resistenze nelle vie aeree periferiche in tale malattia. Anche l'edema della parete bronchiale e l'ipersecrezione di muco contribuiscono alla ostruzione bronchiale. L'enfisema centrolobulare, che determina dilatazione e distruzione dei bronchioli respiratori, rappresenta la forma più frequente di enfisema nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva, anche se può coesistere in varia proporzione anche una quota di enfisema panlobulare. Le alterazioni fisiologiche caratteristiche della malattia comprendono la riduzione del flusso aereo espiratorio e l'iperinflazione polmonare, l'ipersecrezione di muco, le alterazioni della funzionalità ciliare, le alterazioni degli scambi gassosi, l'ipertensione polmonare ed il cuore polmonare. La distruzione parenchimale (enfisema) ed il "rimodellamento" delle piccole vie aeree contribuiscono in proporzione variabile da caso a caso alla componente irreversibile della riduzione del flusso aereo espiratorio. Nella broncopneumopatia cronica ostruttiva in fase avanzata l'ostruzione delle piccole vie aeree, la distruzione parenchimale e le alterazioni dei vasi polmonari riducono gli scambi gassosi a livello polmonare, determinando così ipossiemia e successivamente ipercapnia. Le alterazioni del rapporto ventilazione/perfusione (VA/Q) sono il principale meccanismo che determina l'ipossiemia nella broncopneumopatia cronica ostruttiva. L'ipertensione polmonare compare tardivamente nel corso della malattia. Essa rappresenta la più importante complicanza cardiovascolare in corso di broncopneumopatia cronica ostruttiva ed è associata ad una prognosi infausta. La broncopneumopatia cronica ostruttiva si associa a infiammazione sistemica e ad alterazioni della muscolatura scheletrica che possono contribuire alla limitata tolleranza allo sforzo ed al deperimento dello stato di salute. La classificazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva in stadi di diversa gravità può essere di ausilio nella valutazione pratica clinica, soprattutto se si tiene conto che l'approccio terapeutico del paziente può essere diversificato proprio in base al livello di gravità della malattia. Nell'ultimo decennio, sono state proposte numerose classificazioni di gravità della broncopneumopatia cronica ostruttiva, alcune basate esclusivamente sull'entità del danno funzionale, altre invece basate sull'insieme di parametri funzionali e clinici.
La complessità della broncopneumopatia cronica ostruttiva deriva dal fatto che comporta un coinvolgimento di alterazioni strutturali (infiammazione cronica e remodeling) sia delle vie aeree (centrali e periferiche) che del parenchima polmonare. Pertanto, i sintomi, le alterazioni funzionali e le complicanze della broncopneumopatia cronica ostruttiva possono trovare una spiegazione nell'infiammazione a livello polmonare e nelle conseguenti alterazioni morfo-funzionali. La riduzione cronica del flusso aereo espiratorio caratteristica della broncopneumopatia cronica ostruttiva è in parte causata dalle alterazioni a carico delle piccole vie aeree (bronchiolite ostruttiva) ed in parte dalla distruzione parenchimale (enfisema). Il contributo di ciascuna di queste due componenti varia da un individuo ad un altro. L'infiammazione cronica causa il "rimodellamento" e l'ostruzione delle piccole vie aeree. La distruzione del parenchima polmonare, determinata anche dai processi infiammatori, porta alla perdita degli "attacchi alveolari" alle piccole vie aeree e alla riduzione del ritorno elastico polmonare, che a sua volta mantiene le vie aeree beanti durante la fase espiratoria. L'inalazione di inquinanti e fumo di sigaretta causano infiammazione bronchiale e polmonare. In alcuni soggetti, tale infiammazione può indurre broncopneumopatia cronica ostruttiva, in particolare nei casi nei quali normali meccanismi protettivi o di riparazione vengono sopraffatti o sono carenti (ad es., carenza di a1-antitripsina). La broncopneumopatia cronica ostruttiva non si manifesta solo con i sintomi respiratori cronici, ma anche con episodi di riacutizzazione degli stessi, che si associano ad un peggioramento dell'infiammazione delle vie aeree e dei polmoni. Pur se i numerosi dati esistenti fanno ritenere che l'infiammazione svolga un ruolo importante sia nella broncopneumopatia cronica ostruttiva che nell'asma, va ribadito che il tipo di flogosi che si osserva in queste due patologie ha caratteristiche notevolmente diverse. Le alterazioni anatomo-patologiche caratteristiche della broncopneumopatia cronica ostruttiva sono presenti nelle vie aeree centrali, periferiche, nel parenchima e nei vasi polmonari. Le vie aeree periferiche rappresentano la regione che contribuisce maggiormente all'ostruzione delle vie aeree nella broncopneumopatia cronica ostruttiva. Le alterazioni strutturali della parete bronchiale costituiscono la causa più importante di aumento delle resistenze nelle vie aeree periferiche in tale malattia. Anche l'edema della parete bronchiale e l'ipersecrezione di muco contribuiscono alla ostruzione bronchiale. L'enfisema centrolobulare, che determina dilatazione e distruzione dei bronchioli respiratori, rappresenta la forma più frequente di enfisema nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva, anche se può coesistere in varia proporzione anche una quota di enfisema panlobulare. Le alterazioni fisiologiche caratteristiche della malattia comprendono la riduzione del flusso aereo espiratorio e l'iperinflazione polmonare, l'ipersecrezione di muco, le alterazioni della funzionalità ciliare, le alterazioni degli scambi gassosi, l'ipertensione polmonare ed il cuore polmonare. La distruzione parenchimale (enfisema) ed il "rimodellamento" delle piccole vie aeree contribuiscono in proporzione variabile da caso a caso alla componente irreversibile della riduzione del flusso aereo espiratorio. Nella broncopneumopatia cronica ostruttiva in fase avanzata l'ostruzione delle piccole vie aeree, la distruzione parenchimale e le alterazioni dei vasi polmonari riducono gli scambi gassosi a livello polmonare, determinando così ipossiemia e successivamente ipercapnia. Le alterazioni del rapporto ventilazione/perfusione (VA/Q) sono il principale meccanismo che determina l'ipossiemia nella broncopneumopatia cronica ostruttiva. L'ipertensione polmonare compare tardivamente nel corso della malattia. Essa rappresenta la più importante complicanza cardiovascolare in corso di broncopneumopatia cronica ostruttiva ed è associata ad una prognosi infausta. La broncopneumopatia cronica ostruttiva si associa a infiammazione sistemica e ad alterazioni della muscolatura scheletrica che possono contribuire alla limitata tolleranza allo sforzo ed al deperimento dello stato di salute. La classificazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva in stadi di diversa gravità può essere di ausilio nella valutazione pratica clinica, soprattutto se si tiene conto che l'approccio terapeutico del paziente può essere diversificato proprio in base al livello di gravità della malattia. Nell'ultimo decennio, sono state proposte numerose classificazioni di gravità della broncopneumopatia cronica ostruttiva, alcune basate esclusivamente sull'entità del danno funzionale, altre invece basate sull'insieme di parametri funzionali e clinici.I sintomi della BPCO di solito peggiorano lentamente. All'inizio sono lievi ed il Paziente non li nota nemmeno, generalmente si tratta di un fumatore che considera più o meno normale avere del catarro al mattino e fare fatica a fare le scale. Spesso la tosse è cronica, più intensa al mattino e caratterizzata dalla produzione di muco. Con il passare del tempo i sintomi possono aggravarsi, tanto da spingere il Paziente a rivolgersi al proprio Medico, per un peggioramento della tosse, un aggravarsi della difficoltà respiratoria, frequenti infezioni bronchiali, in particolare nei mesi invernali. La difficoltà respiratoria compare gradualmente nell'arco di diversi anni e nei casi più gravi può arrivare a limitare le normali attività quotidiane. Per valutare i sintomi dovrebbero essere utilizzati questionari già validati quali il test di valutazione della BPCO (CAT, Copd Assessment Test) oppure la scala della dispnea del Questionario Modificato del British Medical Research Council (mMRC).
Gravità della BPCO
La classificazione della BPCO è rappresentativa dell’indice di gravità della malattia. I criteri attraverso i quali è possibile graduare la serietà di presentazione clinica della BPCO fanno riferimento a valori funzionali misurati nel corso della spirometria ed in particolar modo al FEV1 ed all’indice di Tiffeneau che rappresentano una misura diretta del grado di ostruzione delle vie aeree, alla presenza, intensità e durata nel corso della giornata e della settimana dei sintomi tosse ed espettorazione, della presenza o meno di insufficienza respiratoria e scompenso cardiaco. La spirometria rappresenta lo strumento diagnostico meglio standardizzato, più riproducibile ed obiettivo nella diagnosi e nella successiva valutazione della BPCO.
La classificazione di gravità della malattia utilizzata in questo documento è basata soprattutto sui valori di funzionalità respiratoria, ed in particolare sull'entità dell'ostruzione bronchiale, misurata con il VEMS dopo broncodilatazione, rispetto ai quali viene calibrato il trattamento. L'entità della ostruzione bronchiale, e pertanto della gravità della broncopneumopatia cronica ostruttiva, è perciò valutata mediante un esame spirometrico, che costituisce la tecnica di misurazione della funzionalità polmonare più diffusa e riproducibile. Tuttavia, l'impatto della malattia sul singolo paziente non dipende soltanto dal grado di riduzione del flusso aereo espiratorio, ma anche dalla gravità dei sintomi (in particolare dalla difficoltà respiratoria e dalla riduzione della capacità di esercizio) e dalle sue complicanze. L'ampia variabilità del VEMS allo stadio II della malattia (broncopneumopatia cronica ostruttiva moderata) denota il concorso di questi altri importanti fattori nel favorire lo stato di invalidità in corso di broncopneumopatia cronica ostruttiva. Il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva è in gran parte guidato dai sintomi e vi è soltanto un'imperfetta relazione fra il grado di riduzione del flusso aereo espiratorio e la presenza di sintomi. La classificazione di gravità costituisce dunque un approccio finalizzato all'applicazione pratica e dovrebbe essere considerato uno strumento in grado di fornire un'indicazione molto generale al trattamento della malattia.
Nonostante la broncopneumopatia cronica ostruttiva sia definita sulla base della riduzione del flusso aereo espiratorio, la decisione del paziente di recarsi dal medico, consentendo così di formulare la diagnosi, è di solito indotta dalla comparsa di alcuni sintomi che sono in grado di condizionare il suo stile di vita, ed in particolare dalla comparsa o dall'aggravamento della dispnea. Ciò può avvenire in qualunque fase della malattia. I sintomi caratteristici della broncopneumopatia cronica ostruttiva sono la tosse, l'espettorazione e la dispnea da sforzo. La tosse cronica e l'espettorazione precedono spesso di molti anni la comparsa della riduzione del flusso aereo espiratorio, sebbene non tutti gli individui con tosse ed espettorazione svilupperanno poi la malattia.
Gestire la malattia
Non esiste una cura efficace per la Bpco che consenta di ripristinare la funzionalità respiratoria perduta. Esistono comunque tutta una serie di trattamenti per gestire la malattia e consentire di raggiungere i seguenti obiettivi:
- Prevenire la progressione della malattia;
- Ridurre i sintomi;
- Migliorare la capacità sotto sforzo;
- Migliorare lo stato di salute generale;
- Prevenire e trattare le complicanze;
- Prevenire e trattare l'aggravarsi della malattia;
- Ridurre la mortalità.
I farmaci più indicati per la Bpco sono i broncodilatatori, somministrati per via inalatoria, che sono in grado di dilatare le vie aeree e garantire così il maggior flusso possibile di aria. In caso di forme gravi o acute, si possono usare antinfiammatori potenti come cortisone e suoi derivati, evitandone però l'uso prolungato a causa dei pesanti effetti collaterali. Ai pazienti si raccomanda anche di vaccinarsi regolarmente contro malattie come l'influenza o la polmonite da pneumococchi, che potrebbero aggravare una funzionalità polmonare già fortemente compromessa. Accanto ai farmaci, esistono altre possibilità terapeutiche, come per esempio l'ossigenoterapia, ovvero la somministrazione di ossigeno puro, e la ventilazione meccanica, che supplisce all'insufficiente attività respiratoria. Inoltre ai pazienti viene consigliato di controllare il peso, per non affaticare ulteriormente il sistema respiratorio, e di praticare una serie di esercizi specifici per tenere in attività i muscoli della respirazione.
Esiste una significativa correlazione tra stadio di gravità della broncopneumopatia cronica ostruttiva e costi relativi alla malattia. Inoltre, va ricordato che i costi totali per broncopneumopatia cronica ostruttiva, in maggioranza dovuti alle riacutizzazioni della malattia, oltre a variare indipendenza della gravità di base della broncopneumopatia cronica ostruttiva, dipendono inoltre dalla gravità delle riacutizzazioni stesse. Pertanto, la prevenzione delle riacutizzazioni moderate-gravi che comportano i maggiori costi ed i maggiori rischi per il paziente, rappresenta un importantissimo obiettivo nella strategia economica e nel miglioramento della qualità di vita dei pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva.